中国肉毒毒素史

刘孝兵医疗美容医师 2019-01-11 05:04:37





肉毒毒素成为人尽皆知的美容产品,是王荫椿教授始料未及的。


王荫椿是中国自主研发的注射用A型肉毒毒素的带头人。1984年他在兰州开始着手研制的时候,他想不到,今天肉毒毒素在临床的适应症已经多达50余种。德国学者甚至将其应用势头喻为21世纪的青霉素


兰州生物制品研究所生产车间一瞥


国际上肉毒毒素风头正劲的是美国的Botox、英国的Dysport和德国的Xeomin。我们反而不爱刻意提及自身——中国是世界上第三个生产注射用A型肉毒毒素的国家。事实上,在Botox全球正式上市4年之后,中国自主研发的肉毒毒素已经获得了卫生部颁发的新药证书。


在全民医美的韩国,肉毒毒素品牌最多,包括Medytoxin、Botulax、Nabota。由于韩国医美的标签化影响,中国大陆的年轻女孩对此接受度较高。然而事实上,这些韩国产品在国内并未获得上市批准,都是从非法的渠道流入。坊间根据它们包装的颜色,把它们称为粉毒、白毒和绿毒。女孩们或许不知道,2002年中国的肉毒毒素产品就通过了韩国KFDA审批注册,进入韩国市场,彼时的韩国尚无自主品牌。2006年韩国Medytoxin获批,也已是4年后了。Botulax在韩国获批则又过了4年,Nabota获批则已是2013年。


自1993年获得新药证书以来,中国自主研发的注射用A型肉毒毒素临床案例多达1000多万例。绝大多数医生反馈,在安全和有效性上,中国产品与美国产品并无明显差别。然而作为国企的兰州生物制品研究所,注定无法像外企那样,可以在市场营销战中身段轻盈、游刃有余,毕竟他们最初被寄予的重任,是国民防疫事业、生物科研和国家医药储备。


肉毒毒素制品研制于兰州生物制品研究所并非巧合。上世纪中叶开始,他们已经展开肉毒相关的研究。西北地区牧民众多,人畜共患疾病多发。在研究所成立的前面几十年,都在与草原上、土壤中威胁牧民健康的肉毒杆菌“做斗争”。后来成为国内唯一的肉毒毒素研发生产厂家,确实是水到渠成




奇怪的察布查尔锡伯病


兰州生物制品研究所成立于1934年8月1日。当时的民国政府在兰州筹建西北防疫处,防治牧区人畜共患疾病。抗战爆发后专职从事生物制品生产,包括疫苗类、血液类、毒素类共计24种(型),供应十余省。解放前夕制品为破伤风抗毒素、白喉抗毒素、百日咳菌苗、伤寒菌苗、霍乱伤寒副伤寒甲乙四联菌苗、霍乱菌苗、狂犬疫苗、牛痘苗所谓“老八样”,加上诊断菌液共计11种。


1949年8月26日,兰州解放,西北生物学制品实验厂由人民解放军接管,改编为“军区西北防疫处”。


对肉毒杆菌的研究,最初是作为被攻克的疾病开展的。牛羊往往是传染源,病菌由牛羊肠道排出,污染土壤,土壤里肉毒杆菌大量繁殖,农作物也会因此带菌。而肉毒杆菌在牧民的日常烹饪条件下根本杀不死。


新疆伊犁锡伯族聚集的察布查尔地区,每年都会发生牧民中毒事件。常常在牧民吃了自制的面酱和米餸糊糊后发生中毒,致死率相当高。有的以家庭为单位触发,有的因为送食给邻居,造成小范围群体中毒。在没有明确肉毒杆菌致病前,中毒事件都被称为神秘的察布查尔锡伯病。


1962年,王荫椿从青岛医学院医疗系毕业,分配到所里,师从王成怀所长,研究的课题是气性坏疽、肉毒、破伤风和白喉等细菌外毒素。常常要第一时间奔赴中毒发生地,带着生物制品去抢救牧民。几次看到小孩子在自己手里抢救回来,触动很大,自此义无反顾投身肉毒研究45年。


经过多年的研究,兰州生物制品研究所拥有了肉毒整套制品的生产能力,包括肉毒诊断血清(诊断)、各型别的肉毒抗毒素、A型肉毒毒素(治疗)。


从被诛灭的毒菌,到造福的良药,中间过了20年。




从被诛灭的毒菌,到造福的良药


跟肉毒对抗了多年后,王荫椿教授意外发现它在治疗中的运用。


1981年,王荫椿教授作为访问学者派往美国威斯康辛大学食品研究所,师从著名的日裔肉毒专家H.Sugiyama教授。当时A型肉毒毒素已经被美国FDA批准为试验用药,用于斜视、眼睑痉挛、面肌痉挛、斜颈等领域的治疗。王荫椿欣喜的发现,这将会是一片崭新的天地,将其作为自己的课题研究方向。离开美国时,他向导师要了一些菌种,以便回国后能继续研究。


1984年回国后,王荫椿查阅了大量文献,在所里开展肉毒毒素制品的研制。1989年,王荫椿率领团队研制出三批试制品,作为新药向卫生部进行申报,并获得了临床试验批件。当时也有老专家提出质疑,这么毒的东西,怎么能用于人体呢?


同年12月,美国保妥适正式上市,这意味着肉毒毒素在治疗领域的运用已经明确。老专家们的疑虑就此被打消,“过去讲它的坏,怎么致病致死,要怎么去治疗和预防。现在都在讲它的好,能治疗眼睑痉挛、脑瘫、运动障碍疾病”。


保妥适在美国申请认证时,美国FDA对其有各项硬性标准。王荫椿就用美国FDA对保妥适的标准来指导自己的肉毒毒素研制,同时开始走国内严格的新药审批流程。在顺利通过了I期、II期的临床观察后,于1993年获得新药证书和试生产文号。接下来在全国10家指定医院进行III期临床试验,连续生产的三批产品,送中国药品、生物制品鉴定所检定。所有的质量严格考核和临床检验后,于1997年2月19日获得正式生产批文,作为国家级新药上市。



2002年,中国的肉毒毒素产品在韩国注册,通过KFDA认证,开始了国际化进程,如今已经销往32个国家和地区。


在此期间,英国的Dysport于1991年正式上市。中国因此成为全球第三个生产治疗用肉毒毒素的国家。Dysport后来也在中国开始进行临床试验。作为肉毒方面的专家,王荫椿教授也参与了评估。临床试验历经多年,Dysport也会不久的将来进入中国。



总有最先吃螃蟹的人


1995年,王荫椿教授将自己研制出的肉毒毒素命名为衡力,用此注册专利名称。这个名称源自药品机理的概念——松弛肌肉,平衡肌力,故曰“衡力”。由此可见,它最初被寄予的期望并非美容,而是用于肌肉非正常持续收缩导致疾病的治疗。


肉毒毒素在国内的临床使用,最先吃螃蟹的是那些留洋归来的医生们。协和医院的汤晓芙教授是神经内科的知名专家,70年代末至80年代初多次游学欧美,接触到肉毒毒素治疗的信息和案例。回国后惊喜的发现,国内已经有了自主生产的肉毒毒素,售价却比其他产品要低很多。北京协和医院对中美两国产品进行临床对比,结果显示,无明显差异。


1999年,世界卫生组织康复培训中心在武汉同济大学做汇报活动,香港脑科学会主席黄珍妮教授说,大陆的康复医生很幸运,因为有如此物美价廉的肉毒毒素可以用以临床研究和治疗。倘若是美国产品的价格,在中国大陆很难做到如此可观的案例数量。


1997年,世界美容大会在美国举行,媒体报道中明确提出肉毒毒素在医疗美容领域的运用。同年,上海黄浦区中心医院整形外科的杨红华医生,从夏威夷大学kapiolani医疗中心进修回国,开始将衡力运用于面部除皱,前后做了500个案例。由于担心下面部肌肉和神经分布相对复杂,杨医生谨慎地仅用于上面部的治疗。1999年,她在成都大华整形医院对这500个案例做了报告。


2000年元月,中华医学会整形美容外科年会在哈尔滨举行。衡力在这次年会上的亮相可谓惊艳,明确提出肉毒毒素是新世纪美容整形的新亮点,引爆医生的探讨当晚,衡力的代表吴强就被医生们“围攻”了,直到半夜他的房间还挤满了前来交流的医生。被誉为“云南颌面部整形第一人”的段瑞平教授,是当晚在房间里待到最晚的。他也是从海外回来没多久,对肉毒毒素在医学美容上的运用早有耳闻。


而衡力真正被CFDA批准用于美容,却在12年后的2012年。对进入医美市场迟疑不决,仍然是基于谨慎的考虑。2000年初期,大家对整形美容市场的印象是“很乱”,有的专家甚至干脆呛声,我们要做雪中送炭治病救人的事,为什么去做给有钱人做锦上添花的事?


然而,肉毒毒素在美容领域的探索已经如火如荼的在医生中间开展起来,公众除皱美容的需求也日益旺盛,直到衡力再也无法忽视。2008年开始,衡力生产厂家——兰州生物制品研究所有限责任公司开始积极推进衡力在美容领域的临床研究。2012年,CFDA正式批准衡力用于改善成人中重度眉间纹的暂时性治疗,即用于美容领域。衡力的命运发生重大转折,医美成为日后不可忽视的重要阵地。



合理定价不能拍脑袋定


2010年中国肉毒毒素市场的销售额是3.1亿人民币,2015年已经增长到11.3亿人民币,年复合增长率(CAGR)29.73%。国内市场的肉毒毒素品牌只有两个,然而价格差导致了消费能力的等级差。不少机构将衡力作为拓客的工具,走低价营销路线,客观上弱化了衡力的品牌价值。


国内外有不少研究者对中美两国的肉毒毒素制品进行相关的比对研究,从目前的研究成果来看,效价并没有明显差异。


中美肉毒毒素的最大差异来自价格。我们知道,成熟的商业市场,商品定价有很多种方法,成本定价、利润定价、竞争定价以及市场需求定价。那么,在几成垄断的中国肉毒毒素市场,究竟什么样的定价是合理的?


王荫椿教授接受采访时也谈到这个问题,最初肉毒毒素是运用于治疗领域而不是医疗消费领域。企业要有社会责任担当,不能只考虑高阶医美消费人群的承受能力。肉毒毒素在治疗领域适应症,比如肢体痉挛、斜视斜颈、偏瘫、中风、小儿脑瘫、脑外伤等,往往多为贫困弱势群体,所以“我们的定价要讲良心”。当然,一味低价也是不对的,合理的价格是综合考虑多种市场因素来定价,不能拍脑袋随便决定。



以前救吃坏的,现在救打坏的


2016年,西北牧区千里之外的长三角地区,密集出现了肉毒毒素中毒事件。与以往在牧区的救助对象状况不同,这次中毒事件都是注射非法假冒肉毒毒素制品造成的。中毒事件由食源性变成了医源性,也就是说,以前是吃坏的,现在是打坏的。国内学者吴溯帆教授团队分析了就诊时间为2016年4月19日-6月10日的13例注射肉毒毒素中毒的女性患者的治疗情况,13例患者都在非医疗机构内,由非医务人员(仅1例为走穴医生)实施了非法肉毒毒素注射。


非法的肉毒毒素产品,制备工艺无法达到安全要求。有的标注50U或100U的非法肉毒毒素,实际含量为几百甚至上千单位,毒性非常大,极易造成医源性肉毒中毒。事故发生后,整形医生也解决不了,不得不求助于兰州生物制品研究所,调配治疗药剂,指导临床治疗。


衡力今年的产值已经达到10亿元,然而在做产品宣传这件事上商业程度并不高,依然停留在学术层面。多年不遗余力的学术宣讲,给中国肉毒毒素研究和临床应用留下大量宝贵资料。从90年代起,衡力开始汇编中国有关肉毒毒素的临床应用和基础理论,迄今已经多达十几册,涉及的著作者近千人。每年组织的培训班都以百场计,影响的医生则以万人计。不少在90年代进行肉毒毒素临床研究的医生,因为找准了研究方向脱颖而出,论文和案例数扶摇直上,获得了社会的认可和尊重。


如今,中国的医美市场普遍被看好,市场估值直奔1万亿而去。不远的未来,会有越来越多的医美产品进入中国市场,其中就包括其他肉毒毒素。


那么,衡力人怎么看?


“平常心。1万亿的市场,分给产品的非常有限。肉毒毒素就像厨师做菜的盐,像艺术家创作时使用的笔墨。原料,虽然不可或缺,但更大的价值在医生、在技术。”






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